Em 1938, Isoroku foi nomeado chefe da aviação naval, tendo recebido o comando da frota combinada em 1939. In 1938, Isoroku was appointed chief of naval aviation and received the command of the combined fleet in 1939.
Desde sempre convicto de que o Japão teria que enfrentar os EUA, começou no início de 1940 a planear o ataque a Pearl Harbor. Since always convinced that Japan would have to face the U.S., began early in 1940 to plan the attack on Pearl Harbor.Após o ataque rapidamente se apercebeu do peso que tinham, em termos de poderio naval, os porta-aviões americanos que escaparam ilesos, daí que tivesse então traçado planos no sentido de atraí-los para depois os destruir. After the attack quickly you realize the weight they had in terms of naval power, the aircraft carrier Americans who escaped harm touched them, then that would then track plans to attract them and then destroying them.No entanto, isto teve um efeito oposto ao desejado, pois o almirante viria a perder a maior parte dos seus próprios porta-aviões na batalha de Midway. However, this had an effect opposite to the desired, as the admiral would lose most of its own aircraft carrier in the Battle of Midway.
Em 1943 planeou uma série de ofensivas navais e começou uma digressão por todas as Ilhas Salomão com o objectivo de explicar os seus planos e elevar o moral das tropas. In 1943 a planned series of offensive naval and began a tour of all the Solomon Islands in order to explain their plans and raise the morale of troops.Os americanos interceptaram mensagens que forneciam o itinerário do almirante e em 18 de Abril de 1943 conseguiram abater o seu avião. The Americans interceptaram messages that provided the itinerary of Admiral and April 18, 1943 managed to shoot down his plane.